国际米兰与里昂的历史交锋共有四次，均发生在欧洲赛事中。首次交锋是在2014-2015赛季的欧洲联赛小组赛阶段，地点是法国里昂的格兰古瓦球场。这场比赛中，里昂以2-1获胜，国际米兰由伊卡尔迪和佩里西奇各进一球，而里昂则依靠帕奎塔和卡克雷的进球取得胜利。
第二次交锋是在2019-2020赛季的欧洲联赛八分之一决赛，地点在意大利的梅阿查球场。在这场比赛中，国际米兰以3-0完胜对手，劳塔罗·马丁内斯、卢卡库和布罗佐维奇分别建功。里昂方面，主教练加西亚主要采用了4-2-3-1阵型，强调防守反击，但未能抵挡住国际米兰的进攻。
第三次交锋是在2020-2021赛季的欧洲联赛小组赛阶段，地点同样是格兰古瓦球场。这场比赛中，国际米兰以1-0小胜，卢卡库在第78分钟打入制胜一球。里昂方面，主教练博斯继续使用了4-2-3-1阵型，试图通过中场控制来限制国际米兰的进攻，但未能如愿。
最后一次交锋是在2021-2022赛季的欧洲联赛八分之一决赛，地点在意大利的梅阿查球场。在这场比赛中，国际米兰以2-1险胜，哲科和埃里克森分别在第67分钟和第90分钟破门，里昂则由穆萨·登贝莱在第56分钟扳回一城。里昂方面，主教练加西亚继续沿用了4-2-3-1阵型，试图通过快速反击来创造机会，但未能成功。
在这四场比赛中，国际米兰共取得了3胜1负的成绩，显示出他们在面对里昂时具有一定的优势。国际米兰主要采用了4-2-3-1和4-3-3两种阵型，强调控球和快速反击。而里昂则多采用4-2-3-1和4-3-3阵型，注重中场控制和防守反击。